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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

别样的散文，不一样的“文化中国”******

　　【从新年首期选刊看文学新气象】

别样的散文，不一样的“文化中国”

——从2023年第1期《散文（海外版）》看当下散文创作特色与趋向

　　作者：周新民（华中科技大学中文系教授、湖北省中国特色社会主义理论体系研究中心华中科技大学分中心研究员）

　　今天散文的魅力取决于思考的深度和广度，归根结底取决于叙述什么样的“文化中国”和怎样叙述“文化中国”。这决定了散文创作的气象，也左右了散文创作的趋势。由百花文艺出版社主办的《散文（海外版）》是月度散文选刊。以2023年第1期杂志为例，我们可以管窥当下散文创作的基本风貌和格局。

　　深入中国自身历史脉络和老百姓的日常生活

　　叙述中国故事是中国文学的重要母题。然而更重要的是，我们要如何讲述中国故事。这里所提到的“如何讲述”中国故事，并不是在讲述方法层面上来考虑中国故事的讲述，而是要构建一个不一样的叙述格局来讲述中国故事。之所以这样说，是因为当谈到讲述中国故事的时候，其背后有一个讲述西方故事的参照系。不仅如此，人们惯于在中西故事的等级关系之中去选择中国故事、叙述中国故事。因此，从根本上看如何讲述中国故事，不是方法论层面的话题，而是如何处理中西“故事”关系的问题。本期《散文（海外版）》的几篇散文在叙述中国故事时呈现出崭新的气象，它们深入中国自身历史脉络和老百姓的日常生活之中去找寻“文化中国”，体现了散文家叙述“文化中国”的基本立场和出发点。

　　胡学文的《拴在年上的记忆》所叙写的是中国老百姓耳熟能详的春节生活。与很多写春节的文学作品不一样，它所写的不是图腾式的春节，也不是仪式化的春节，而是深入中国人骨髓深处的日常化的春节。胡学文表面上不厌其烦地详细叙写春节的程式、美食等，而作品内在内容写的是深入中国人血肉之中的日常伦理与情怀，勾画出亲情至上的文化根脉。《拴在年上的记忆》讲述春节特有的“味道”。周缶工的《老屋衣马》所写的也是寻常百姓家的历史与日常。老屋是老旧中国的缩影，老屋里的芸芸众生乃是中华儿女。《老屋衣马》并没有酸腐气，而是充满了可爱，充盈着怡然自得的纲常与伦理。

　　《拴在年上的记忆》与《老屋衣马》这两篇散文的“新奇”在于，他们客观还原“老中国”的方式，不是夸张的，也不是居高临下的，而是贴近历史的、烟火气的，它力求写出一个“客观的中国”。这里的“客观的中国”并不符合某种先验的观点，而是深入中国人的血脉之中，展现其历史的自洽性。所以，两位作者在叙写春节、老屋这样的常规题材时，才能如此心平气和、娓娓道来。

　　其实，两篇散文能如此平静地“叙述中国”，自然是参照中国故事的角度和标准发生了变化。原来那种图腾式、仪式化地叙述中国的方式，是由其所参照的西方预设的文化等级所决定的。以西方现代性为视角来叙述中国故事，中国故事则充满了猎奇，甚至夸张与扭曲，行文之时难免有剑拔弩张之气，自然就难以心平气和地叙述。叙事思维的调整，不仅能让散文在叙述中国故事时呈现出豁达、自然的气象，更重要的是，散文所观照的人和事的价值观也发生了变化。穆欣欣的《把日子往前过才是幸福——红楼人物刘姥姥》体现了这种转化的趋势。《红楼梦》中的刘姥姥是中国人都很熟悉的人物形象，在很多读者眼里，她笨拙的言行与不合时宜的思想，是那样充满喜剧感。之所以会出现这种现象，无非是人们习惯性地从高处出发来审视刘姥姥。然而，如果贴近中国老百姓的生活，尤其贴近老百姓“过日子”的人生伦常来看待刘姥姥，我们就会发现刘姥姥身上所迸发出来的坚韧、宽厚，散发出耀眼的人性光辉。

　　段爱松的《斑斓捕梦人——我与外国文学之缘》的思路与《把日子往前过才是幸福——红楼人物刘姥姥》有异曲同工之妙。它所讨论的主要话题是中外文学关系。说起中国作家与外国文学之间的关系，习见的叙述是讲述中国作家如何受到外国作家、作品的影响。然而，这篇散文的叙述思路却与众不同，它以中外文学经典之间的“互通”与“互鉴”作为叙述的思路，仔细地叙述了《红楼梦》与《浮士德》之间的“互鉴”之处。同时，它也在陈子昂的《登幽州台歌》、柳永的《雨霖铃·秋别》、温庭筠的《菩萨蛮·雨晴夜合玲珑日》、马致远的《天净沙·秋思》和普鲁斯特的《追忆似水年华》之间找到“互通性”。

　　给传统审美意识注入当下性

　　描写山水田园是中国散文固有之重要领域，也为后世留下了大量令人称道的优秀篇章。此类散文借景抒情，以景、物甚至山水田园寄予作者的思想情感和道德理想。这样的写物抒情方式之所以长盛不衰，是因为它们和中国传统审美观相联系。中国早期的比德、畅神审美意识，都深刻地影响了中国散文创作的发展。当下散文创作仍注重表现比德的审美意识和畅神的审美理想，这也是表现“文化中国”的主要方式。

　　马晓燕的《在花朵中念与痛》以比德的审美意识来表现当代人应该坚守的价值观。马晓燕以槐花来表现人要活成自己想要的样子，以玉兰来体现不流于世俗的价值追求，以牵牛花来表现对于淳朴心灵的向往。黄丹丹的《我的植物故交》在更为深邃的哲思层面来建立“物”同“人”的关系。文章通过对蓼、雪见草、马泡秧子、狗尾草、三棱草、野苋菜、美人蕉、凤仙花、矢车菊、六道木等植物的细心观察，对植物物性进行不厌其烦的书写，无非是要恢复人类认知植物的各种能力，重新找回人和自然之间的关系。作为自然的一部分，人和植物本来就是共同享受自然界的阳光与雨露，只不过人类社会的发展让人类和自然相远离，人与自然相阻隔。黄丹丹从植物与人的关系入手，期望重建人和自然之间平等、和谐的关系。

　　以物观人是中国传统审美方式。这种审美方式的确立和中国古典美学的“天人合一”的审美观念紧密联系在一起。物我相连、物我一体是中华优秀传统文化非常宝贵的价值观念，尤其在物质高度发展的时代，为了避免功利主义给人带来伤害，重新回归“天人合一”价值观，自然有其重要价值和意义。“天人合一”最有价值之处在于从“物”与“人”的系统性关系出发来处理“物”与“人”的关系，而不是简单地以“物”为中心，或者简单地以“人”为中心。葛小明的《大树独立街头》以几棵树的命运为参照对象，深入思考这一问题。小区栾树出油，业主要求物业一砍了事，但没有想到夏天无荫可憩息的烦恼。人们只想到大树患病，粗暴治理，没想到生态平衡遭到破坏。葛小明以物及人，言明人同树木，是一棵行走的大树。大树离开自己的生态系统难以存活。人类又何尝不是生存在生态系统之中呢？

　　虽然皈依于传统审美意识和传统的观物之审美方式，能写出令人沉醉的散文作品，但是，毕竟时代在发展，如何在当下语境中去扩展传统审美意识，给传统审美意识注入当下性，也值得散文家深思。谢宗玉的《江南江北，尽是潇湘意象》可谓是其中具有典范性的作品。“潇湘八景”经过历代文人墨客的渲染，已经蔚然成为中国传统文化重要的美学旨趣。借助现代科学技术复原，“潇湘八景”令人流连忘返。然而，作者的笔触不是去歌颂“潇湘八景”的审美旨趣，而是格外冷静地剖析了“潇湘八景”形成与流变的历史原因，指出“潇湘八景”实际上包含了消极甚至病态的审美心理。于是，作者发出呼吁，要开文化新路，避免文化陷阱，不要盲目“鼓吹那些旧意象”。叶青的《一座山何以成名》也是从理性的眼光来审视中国历史与文化。与一般作品在书写名山大川的时候不加思考地膜拜名山大川的文化传说与掌故不同，《一座山何以成名》的可贵之处在于科学、理智地看待麻姑山成名的原因：自然造化与历史赋予。《一座山何以成名》告诉我们，名山大川文化的沉淀当然是我们应该珍视的文化传统，但是，尊重、弘扬传统文化，一定要有科学分析的过程。

　　书写亲情又不止步于表现亲情

　　人们常说中国以家庭为本位，中国人格外重视家庭伦理，形成了尊亲爱幼的传统美德。因此，叙写父辈与子辈之关系是散文创作亘古未变的主题。这一类主题既包括书写晚辈对于父爱母爱的赞扬，也有舐犊情深的流露。然而，要写出新意，难度自然很大。本期《散文（海外版）》在亲情书写上也有探索：书写亲情但是又不止步于亲情。探索的路径概而言之有两种。一是以沈念的《长路和短句》、江子的《燃爆记》、田鑫的《河流的几种形式》为代表，着重从“纵向”的历史角度叙述“父”与“子”的关系与情感；二是以任芙康的《父亲》、冯帆的《多年父子成朋友》、王韵的《夜苍茫》为代表，着重从“横向”的角度书写人与人之间的关系。

　　《长路和短句》刻画了一位乡村干部致力于改造乡村的简史。父亲年轻时致力于“移山”，为乡村增加耕地面积，他以不可思议的方式，用愚公移山的精神来“移山”。后来父亲出任村支书，以“诡计”引来县委书记走山寨的烂泥路，为山寨争取到了修路资金。如果是仅如此记述一位乡村干部的历史，显然没有多大价值。作者巧妙地插入儿子“他”的视角，从父与子的关系中来叙述这一段历史。把父亲对儿子的影响史，作为《长路与短句》的内在叙述线索，增加了作品的思想性和艺术性。江子的《燃爆记》似乎只是写个人的家庭小事，刻画了一位吝啬、脾气暴躁、不讲感情的母亲形象。《燃爆记》的价值在于，它把母子关系置于历史流变宏阔的背景中去思考。在城市禁止燃放爆竹的时代，母亲为了给儿子一家出行祈求平安，执意燃放鞭炮，是多么的不合时宜。然而，这是她难得释放对子女、家庭的情感的机会。时代巨变之中的“不合时宜”，虽然不具备历史价值，但是具备宝贵的伦理价值。这是《燃爆记》要表达的主旨。田鑫的《河流的几种形式》表面上写祖父与姑姑、叔叔，父亲与“我”之间的亲情与羁绊。实质上所写的是在祖孙三代的时光流变之中的亲子之情。作者在叙述之中以回溯的叙述方式来表现对于“根”的回望。

　　上述几篇散文侧重在历史纵向关系中书写亲情，避免了平面叙述的诟病。除了在纵向上开掘之外，这期《散文（海外版）》还有一些散文注重在横向的社会关系中去扩展亲情的书写内涵。“父”与“子”不再是书写父辈形象的载体，而是观察社会、洞悉人心的一种方式。任芙康的《父亲》表面上是围绕父亲和“我”之间关系来书写父子情。父子情固然是文章要表现的内容，但是，以“我”之眼，书写一位与他人交往中体现出品行高洁、“雍容”的父亲人生过往，才是《父亲》的本意。冯帆的《多年父子成朋友》不是简单地歌颂父亲，而是以父与子之间的“朋友”关系为纽带，既书写了父与子之间的深情，也刻画了一位私德上的孝子、工作上敬业的父亲形象。《父亲》《多年父子成朋友》不再拘囿于父子之间，而是从更广阔的社会关系之中刻画“父亲”的形象。王韵的《夜苍茫》是倾向私人情感的书写。二姨让独子学平参军，儿子参军后，她非常思念儿子。儿子学平也是非常思念母亲，除夕之夜冒着风雪步行二十多公里去县城给母亲打电话报平安。由于思亲心切，学平渐渐神志不清。后来全靠二姨独自一人照料。然而，文章还不是简单的“母”与“子”之间的深情书写。这样的私人情感在作品之中完成了一个重要的转换。文章有机地融合了“我”的情感。“我”和学平相约，隐瞒除夕雪夜步行打电话的一事，以免增加二姨的内疚之情。文章在这里把单向度的母子之间的私人情感书写，横向迁移至社会关系之上，使二姨与学平之间的感情溢出了家庭内部，构成了一部由爱环绕的社会生活图景。这是《夜茫茫》感人之处，也是它的价值之所在。

　　作为一种比较成熟的文体，散文创作要突破、要创新实属不易。不过，从《散文（海外版）》2023年第1期的作品来看，散文家们在顺应时代之变、在创作中寻求变化和创新上，还是很有成绩的。

　　《光明日报》（ 2023年01月04日 14版）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）